Michael Weatherly 1968 július 8-án született New York-ban, de gyermekkorát Fairfield-ben töltötte. Édesapja Michael Weatherly Sr. Broadway producer volt, tehát a színjátszás szeretetét volt kitől örökölnie. Otthagyta az egyetemet, hogy a színészi karrierjét építhesse. A színészet mellett a másik nagy szerelme a zene. Amíg meghallgatásokra járt, egy zenekarban játszott, hogy eltarthassa magát. Az első szerepét a Bill Cosby show-ban kapta. Theo Huxtable szobatársát játszotta, ezt követte a Trigger Happy, amelyben Rosario Dawson volt a partnere. Átköltözött Los Angeles-be és a a fent említett filmeknek köszönhetően több kisebb szerephez jutott különböző sorozatokban. A nagyobb ismertséget a Fox Significant Others című sorozata hozta meg számára. Így találkozott Whit Stillman rendezővel, aki beválogatta a Diszkó végnapjaiba. Ezt követően Christina Appelgate ex-férjét játszotta a Jesse című komédiasorozatban, majd olyan filmekben tűnt fel kisebb szerepekben, mint a The Specials, a Venus and Mars, a Gun Shy (amelyben Sandra Bullock és Liam Neeson voltak a főszereplők), és mind közül a legismertebb a Denzel Washington és Will Patton nevével fémjelzett sztárparádé az Emlékezz a Titánokra. De igazán ismertté Logan Cale szerepe a Dark Angel-ben tette. Több jelölést is kapott a karakter megformálásáért. Miután a Dark Angel-t a Fox leállította, nem sokáig maradt munka nélkül. Az övé lett az egyik főszerep a sorozatmágus Donald P. Belisario új sorozatában az NCIS-ben. 1995-ben vette feleségül Amelia Heinle színésznőt, akitől 96 augusztusában fia született. A házasság sajnos nem tartott sokáig, 97-ben elváltak. A Dark Angel forgatásán ismerkedett meg Jessica Alba-val, akivel csak az eljegyzésig jutottak. Nem sokkal a sorozat befejezése után szétváltak az útjaik.